Analiza czynników rokowniczych i metod leczenia u chorych na ziarnicę złośliwą
prof. dr hab. Andrzej Sokołowski
Akademia Ekonomiczna w Krakowie

Spis treści:

Wprowadzenie
Jednoczynnikowa analiza zmiennych kategoryzowanych
Jednoczynnikowa analiza zmiennych niekategoryzowanych
Analiza wieloczynnikowa

Wprowadzenie

Przedstawione tu badania zostały przeprowadzone dla potrzeb pracy doktorskiej Pani Doroty Dyduch, pt. Rola radioterapii konsolidacyjnej w skojarzonym leczeniu zaawansowanej ziarnicy złośliwej.

Na ziarnicę złośliwą chorują najczęściej osoby w wieku 25-30 lat oraz 75-80 lat. U ponad 80% chorych pierwszym objawem jest zajęcie węzłów chłonnych szyjnych. Ponad połowa ma zajęte węzły śródpiersia. Podstawowym objawem jest niebolesne powiększenie węzłów chłonnych. Mogą też występować pewne objawy ogólne, jak gorączki, zlewne nocne poty czy utrata ciężaru ciała. Zaawansowanie chory ocenia się wg czterech stopni (wg Ann Arbor):

I - zajęcie jednej grupy węzłów
II - zajęcie dwóch lub więcej grup węzłów po tej samej stronie przepony
III - zajęcie grup węzłowych po obu stronach przepony
IV - rozsiane zajęcie jednego lub więcej narządów pozawęzłowych (wątroba, płuco, szpik kostny, kość, skóra, tkanki miękkie)

Wśród czynników rokowniczych wymienia się zaawansowanie, starszy wiek, masę guza, obecność objawów ogólnych, liczbę zajętych lokalizacji, podwyższone OB, obniżony poziom albumin. Nieco gorsze rokowania obserwuje się u mężczyzn.

Podstawową metodą leczenia chorych na zaawansowaną ziarnicę złośliwą jest chemioterapia wielolekowa. Zastosowanie chemioterapii ABVD, naprzemiennej MOPP - ABVD lub hybrydowej MOPP/ABV pozwala na uzyskanie 70-90% całkowitych remisji i 60-70% wieloletnich przeżyć bezobjawowych. Rola radioterapii w leczeniu tych chorych nie jest jednoznacznie określona. Pomimo licznych analiz retrospektywnych oraz kilku badań randomizowanych kontrowersyjne pozostają wskazania do radioterapii konsolidacyjnej, a w razie jej zastosowania - wielkość terenu napromienianego i wysokość dawki. W niektórych badaniach retrospektywnych wykazano poprawę przeżyć u chorych poddanych radioterapii. Badania randomizowane nie wykazały znamiennej poprawy przeżyć chorych napromienianych w całej grupie. Niemniej w określonych podgrupach chorych (postać histologiczna NS, duża masa 'X' guza) radioterapia wpłynęła znamiennie na poprawę przeżyć. Niektórzy autorzy oceniają te badania krytycznie. W Centrum Onkologii w Krakowie od czasu wdrożenia wielolekowej chemioterapii ziarnicy, stosowano napromienianie konsolidacyjne w określonych sytuacjach klinicznych. Uzyskiwane wyniki przemawiały jednoznacznie na korzyść leczenia skojarzonego, a więc przeprowadzenie u naszych chorych prospektywnych badań randomizowanych tego zagadnienia uznano za nieetyczne.

Celem pracy jest podsumowanie własnych doświadczeń w tym zakresie, a w szczególności ocena roli konsolidacyjnej radioterapii poprzez porównanie wyników leczenia chorych leczonych wyłącznie chemicznie z wynikami uzyskanymi u chorych leczonych w sposób skojarzony.

Przeprowadzono analizę niepowodzeń w zależności od zastosowanego leczenia oraz analizę czynników prognostycznych, na podstawie których można by wyodrębnić grupy chorych wymagających wyjściowo bardziej agresywnego postępowania. W pracy podjęto też próbę określenia zmodyfikowanego indeksu prognostycznego. To zagadnienie nie będzie przedstawione w tej prezentacji.

Badanie ma charakter analizy retrospektywnej. Analizie poddano grupę 133 chorych na ziarnicę złośliwą w stopniu zaawansowania IIIB oraz IV, leczonych według zmodyfikowanego protokołu chemioterapii hybrydowej MOPP/ABV wg British Columbia Cancer Control Agency w Vancouver, przyjętego w krakowskim Oddziale Centrum Onkologii w 1986 roku. Chorych z tej grupy leczono w latach 1986-1994. Stopień zaawansowania klinicznego określono na podstawie wywiadu, badania klinicznego oraz rutynowego zestawu badań laboratoryjnych i obrazowych. U wszystkich chorych wykonano biopsję szpiku. Leczenie rozpoczynano od 6 serii chemioterapii według schematu MOPP/ABV. Po 6 seriach przeprowadzono badania kontrolne, po których w zależności od istniejących wskazań stosowano radioterapię z następowym podaniem dwóch kolejnych serii chemioterapii lub podawano jedynie dwie serie chemioterapii. Wskazaniami do radioterapii było pierwotne masywne zajęcie węzłów chłonnych oraz nieuzyskana lub niepewna całkowita remisja.

W prezentacji pokazane zostaną sposoby przeprowadzania standardowej oceny czynników rokowniczych oraz metod leczenia przy pomocy analizy przeżyć. Ponieważ zaprezentowane tu wyniki mają charakter ilustracyjny więc ograniczymy się do pokazania rozważań związanych z analizą przeżyć całkowitych. W pracy analizowano również w analogiczny sposób przeżycia bezobjawowe.

We wszelkiego rodzaju analizach medycznych w których stosuje się metody statystyczne niesłychanie ważne jest przygotowanie materiału statystycznego. Wymaga to niekiedy weryfikacji spójności zapisów w karcie choroby, a nawet kontroli wyników badań. Konieczne jest precyzyjne zdefiniowanie zdarzeń, które wyznaczają zakończenie biegu przeżycia bezobjawowego i przeżycia całkowitego (lub innych przeżyć np. tzw. local control ważnych dla analizy konkretnej choroby). Równie ważne jest zdefiniowanie sytuacji, które powodują uznanie danej obserwacji za uciętą (np. pozytywny wynik ostatniej kontroli, zrezygnowanie z kontaktów z dana placówką służby zdrowia, zgon z przyczyn całkowicie nie związanych z analizowaną chorobą).

Skrupulatna formalna i merytoryczna kontrola materiału statystycznego jest dlatego tak ważna, że jakakolwiek zmiana w zbiorze danych dotycząca czasu przeżycia lub kwalifikacji pacjenta powoduje w większości przypadków konieczność powtórzenia niemal wszystkich (!) obliczeń. Prezentowana analiza obejmuje trzy części:


Przedstawiamy typowe tabele wyników dotyczące tych zagadnień. Taki układ tabel jest na ogół bez problemów akceptowany przez wszystkie czasopisma naukowe. Pokazujemy jak w programie STATISTICA uzyskać te wyniki, które są w tabelach.

Powrót do spisu treści

Jednoczynnikowa analiza zmiennych kategoryzowanych

Zakładamy tu, że analizowane zmienne są albo z natury swej kategoryzowane (np. Płeć), albo lekarz prowadzący badanie zadaje kategoryzację (np. Wiek podzielony na "do 40 lat" i "ponad 40 lat"). Istnieje oczywiście możliwość poszukiwania optymalnej kategoryzacji zmiennych ciągłych poprzez poszukiwanie optymalnych punktów odcięcia. To zagadnienie nie jest tu prezentowane gdyż w analizowanym problemie wszystkie kategoryzacje zmiennych ciągłych zostały zadane przez Autorkę pracy, gdyż niemal wszystkie wynikają z norm powszechnie przyjętych dla badanych cech.

Tabela 1. Jednoczynnikowa analiza czynników rokowniczych - test log-rank


W tabeli 1 na szaro zaznaczono te wiersze, które odpowiadają zmiennym istotnie różnicującym przeżycia bezobjawowe (wzięto poziom istotności a=0,10).

Przy analizie przeżyć w zależności od cechy kategoryzowanej potrzebne są trzy zmienne (trzy kolumny w bazie danych):


Najpierw szacujemy przeżycia w wybranych punktach czasowych (wybór tych punktów zależy najczęściej znanych z epidemiologii typowych przeżyć związanych z charakterem i dynamika rozwoju choroby). Do tego celu najlepiej zastosować metodę Kaplana-Meiera, która wykorzystuje maksimum informacji "przenoszonych" przez pojedynczego pacjenta.

W module Analiza przeżyć wybieramy Metodę Kaplana-Meiera.


Po naciśnięciu klawisza OK pojawia się okno w którym podajemy zmienne z czasem przeżycia oraz rodzajem obserwacji (kompletna/ucięta).

Wymagana jest tu zgodność kodów przyjętych w zbiorze danych i podawanych w tym oknie.


Jako przykład weźmy zmienną określającą wiek pacjenta. W ujęciu niekategoryzowanym jest ona zapisana w bazie danych jako WIEK, zaś w zadanej kategoryzacji jako WIEK_2. Przyjęto "1" jako kod dla wariantu "≤40", zaś "2" dla wariantu ">40". Klikamy teraz klawisz Select cases (Wybierz przypadki) i pokazuje się okno

Wpisujemy odpowiedni warunek i klikamy OK i po powrocie do okna metody Kaplana-Meiera ponownie OK. Uzyskujemy następujący wynik:

Z tego okna odczytujemy liczbę chorych, którzy zostali przyporządkowani do kategorii "1". Jest ich 87. Liczbę tę wpisujemy do kolumny (3) tabeli 1. Teraz klikamy klawisz Analiza Kaplana-Meiera i uzyskujemy ocenę funkcji przeżyć.

Przeżycie pięcioletnie (czyli 60 miesięcy) określa liczba w kolumnie Skumul. Przeżyc. W wierszu wskazanym przez największą liczbę w kolumnie Czas nie przekraczającą 60. Jeżeli dla wiersza 60 nie ma liczby (a są kreski --), przesuwamy się w tabeli do góry i pierwsza napotkana liczba jest oceną przeżycia pięcioletniego. Przeżycie to jest podane w oknie wyników jako prawdopodobieństwo, czyli jako liczba z przedziału [0;1]. Dopuszcza się zapisywanie przeżyć w ujęciu procentowym i tak to zrobiono w tabeli 1 (w kolumnę (4) wpisano liczbę 88,4). Poniżej w tym samym oknie wyników znajdujemy przeżycie dziesięcioletnie. Przeżycie dla drugiej kategorii wiekowej można ocenić zmieniając kod przy Select cases. Do porównywania krzywych przeżyć zastosujemy test log-rank. Jeżeli dana cecha ma dwie kategorie, to z pierwszego panelu Analizy przeżyć wybieramy Porównywanie dwóch prób.


W ukazującym się oknie dialogowym określamy trzy zmienne, o których wspominaliśmy uprzednio.

Z kolejnego panelu wybieramy test log-rank.

Z okna wyników odczytujemy wartość p.

Ilustrację graficzną można uzyskać poprzez klawisz Skumulowane proporcje przeżywających dla grup. Po niewielkiej obróbce redakcyjnej rysunek ten może wyglądać następująco:

Przy zmiennych posiadających więcej niż dwie kategorie w pierwszym panelu Analizy przeżyć wybieramy Porównywanie wielu prób. Określamy zmienne z czasami przeżycia, wskaźnikowej i kategoryzującej. Przykład nasz dotyczy rodzaju radioterapii.


Wartość p odczytujemy w oknie wyników.

Powrót do spisu treści

Jednoczynnikowa analiza zmiennych niekategoryzowanych

W tego typu analizie należy wykorzystać model Coxa. Tabela wyników powinna przedstawiać się jak poniżej. Ponownie na szaro zaznaczono zmienne, które w analizie jednowymiarowej wykazują wpływ znamienny statystycznie.

Tabela 2. Badanie wpływu zmiennych niekategoryzowanych na przeżycia całkowite - model Coxa


W programie STATISTICA do modelu Coxa docieramy z pierwszego panelu Analizy przeżyć.

W oknie dialogowym określamy zmienną z czasami przeżycia, zmienną wskaźnikową oraz zmienną "niezależną", której wpływ właśnie badamy. Jako przykład weźmy ponownie wiek chorego, tym razem wyrażony jako zmienna ciągła, bez kategoryzacji.


W kolejnym oknie zaleca się polecenie programowi eliminowania chorych, którzy nie posiadają, którejś informacji z trzech aktualnie wykorzystywanych zmiennych. Wydaje się, że ryzykowne może być zastępowanie brakujących informacji średnimi.


W tym oknie znajdujemy wartość Ryzyka względnego w kolumnie "wykładn. beta" (i wpisujemy go do kolumny (2) w tabeli 2) oraz Wartość p (wpisywaną do kolumny 3).

Powrót do spisu treści

Analiza wieloczynnikowa

Analiza wieloczynnikowa - jak sama nazwa wskazuje - polega na ocenie jednoczesnego wpływu wielu zmiennych na przeżycia. W modelu wieloczynnikowym Coxa można uwzględnić zarówno zmienne określające czynniki rokownicze niezależne od lekarza, jak i zmienne opisujące zastosowane metody leczenia. Zmienne kategoryzowane dwustanowe warto przekodować tak, aby "lepszy" (co wiadomo z analizy jednowymiarowej) stan był zakodowany zerem, a "gorszy" jedynką. Kodowanie odwrotne nie zmienia wyników merytorycznych, a jedynie "odwraca" interpretacje ryzyka względnego.

Ogólna zasada metodologiczna jest taka, że do wstępnego modelu Coxa należy wstawić wszystkie zmienne, których wpływ udowodniono (statystycznie) w analizie jednoczynnikowej. Następnie stosuje się procedurę regresji krokowej, eliminując po kolei te czynniki, które nie wykazują istotności statystycznej, wybierając do usunięcia ten czynnik, który ma największą wartość p (większą od poziomu istotności α). Ta procedura pozwala wyeliminować zmienne skorelowane, powtarzające informację. Gdy wszystkie parametry modelu są istotne wtedy taką konstrukcję uznajemy za model ostateczny, a zmienne w nim pozostałe za niezależne czynniki rokownicze. Niekiedy w wyniku mocnego skorelowania niektórych zmiennych lub dużej liczby potencjalnych zmiennych objaśniających mogą być kłopoty już z oszacowaniem modelu wstępnego. Zazwyczaj pomaga tu usuwanie z modelu (i wprowadzanie z powrotem, jak to nie pomoże) po kolei zmiennych z listy wstępnej, aż trafi się na tą, która powoduje złe uwarunkowanie macierzy. Z takim problemem mieliśmy też do czynienia w opisywanej tu analizie. Wynik ostatecznego modelu zawiera następujące okno:


Te wyniki można przedstawić w tabeli 3.

Tabela 3. Analiza wieloczynnikowa - model Coxa


Z powyższego modelu wynika, że jako czynniki rokownicze potwierdzono wiek oraz poziom albumin i gamma globuliny. Dla rokowań istotne znaczenie ma stosowanie chemioterapii oraz radioterapii wielkopolowej.

Powrót do spisu treści
Poprzedni artykuł     Następny artykuł